6 Patrullas, 16 buques hundidos (78.942 tn) 6 dañados

1ª Patrulla
Zarpa de Kiel el 3 de Marzo de 1942 hacia Francia.
El U161 llegaría a su nueva base en Lorient el 15 de Enero de 1942.

2ª Patrulla
Zarpa de Lorient el 24 de Enero de 1942 para operar en el Caribe formando parte del Grupo Neuland, que estaba formado por los uboot U67, U129, U156, U161 y U502. Las órdenes eran que el Grupo Neuland tomara posiciones a mediados de Febrero para atacar simultáneamente varias instalaciones petrolíferas.
El objetivo del U161 era Puerto España (Trinidad). La noche del 18 al 19 de Febrero el U161 entró dentro del puerto de Puerto España, la entrada era estrecha y poco profunda. El U161 hundiría al SS.Mokihana (americano 7.460tn) y al buque cisterna SS.British Cónsul (británico 6.940tn), el U161 salió del puerto navegando en superficie y con las luces de posición encendidas. Ambos buques hundidos pudieron ser salvados a causa de la poca profundidad del puerto, por ese motico algunas fuentes no los citan como huindidos por el U161. El SS.British Cónsul sería hundido el 19 de Agosto de 1942 por el U564.
El día 21 el U161 hundiría al buque cisterna MV.Circe Shell (británico 8.207tn) en un ataque realizado al atardecer al Noroeste de Puerto España. El SS.Circe Shell quedó dañado tras recibir el impacto del primer torpedo lanzado por el U161, tras el primer ataque apareció un avión Albacore de la RN que lanzó varias cargas de profundidad que no alcanzaron al uboot. El U161 realizó un segundo ataque y hundió al Petrolero.
El día 23 el SS.Lihue (americano 7.001tn) fue hundido por el U161 al Suroeste de la Isla de Aves. El día 3 de Marzo por la noche el U161 sería atacado por un avión B18 de la USAF. El U161 fue sacudido violentamente pero no resultaría dañado. El día 7 de Marzo hundiría al buque cisterna SS.Uniwaleco (británico 9.755tn) al Oeste del paso de St.Vicente. La noche del 9 al 10 de Marzo el U161 entraría en el Puerto de Port Castries (Sta.Lucia) y torpedearía a dos buques, el SS.Lady Nelson (británico 7.970tn) y al SS.Umtata (británico 8.141tn), ambos buques resultaron dañados pero serían reparados. El SS.Umtata sería hundido el 7 de Julio de 1942 por el U571. El U161 se dirigió hacia el Oeste, dentro del Caribe. A primera hora del día 14 de Marzo hundiría al SS.Sarniadoc (británico 1.940tn) al Noroeste de Trinidad y el día 15 hundiría al Faro flotante USCGC.Acacia (americano 1.130tn) al Sur de las Islas Vírgenes.
El U161 regresaría a Lorient el 2 de Abril de 1942.

3ª Patrulla
Zarpa de Lorient el 28 de Abril de 1942 para operar en el Atlántico Central.
El U161, U126 y U128 realizaron el trayecto juntos. El día 11 de Mayo divisaron al convoy SL109 a 220 millas al Noroeste de las Islas de Cabo Verde. Los uboot siguieron al convoy pero sólo el U126 y el U128 lograron atacarlo (un buque sería hundido) la operación finalizó el día 14.
Los tres uboot siguieron hacia una zona situada al Norte de Brasil. Estuvieron patrullando al Norte de Fortaleza y a partir del día 1 de Junio se dirigieron al Norte siguiendo la costa Brasileña. A mediados de Junio el U161 se encontraba en la zona Este del Caribe.
El día 16 de Junio el U161 hundiría al Velero Nueva Alta Gracía (dominicano 30tn) a cañonazos al Noreste de las Isla Bonaire. El día 20 el U161 se reuniría con el U159. A cambio de comida y de combustible el U161 le pasó al U159 algunos torpedos.
El U161 se dirigió al Suroeste cruzando el Caribe, la noche del 2 al 3 de Julio entraría en el puerto de Porto Limón (Costa Rica) y hundiría al SS.San Pablo (panameño 3.305tn) que estaba amarrado en el muelle.
El U161 siguió patrullando siguiendo la costa de Panamá antes de iniciar el viaje de regreso a la base. El día 16 atacaría al convoy AS4 a 350 millas al Sur de Bermuda y hundiría al SS.Fairport (americano 6.165tn). Unos días más tarde el U161 sería reabastecido por el U461 al Oeste de las Azores.
El U161 llegaría a Lorient el 7 de Agosto de 1942.

4ª Patrulla
Zarpa de Lorient el 19 de Septiembre de 1942 para operar en el Atlántico Sur.
El U161 puso rumbo Sur junto al U126 para realizar un reconocimiento del Golfo de Guinea y en el Delta del Congo para realizar informes sobre la actividad naval de la zona.
En el trayecto los dos uboot fueron reabastecidos en la zona de Freetown a primeros de Octubre posiblemente por el U459. A partir del día 20 los dos uboot ya se encontraban en el Delta del Congo. El día 23 el U161 dañaría al Crucero HMS.Phoebe a la altura de Pointe Noire. Se divisaron pocos mercantes y el día 29 de Octubre los dos uboot se dirigieron hacia el Norte, hacia el Golfo de Guinea.
Al atardecer del día 8 de Noviembre el U161 torpedearía a dos buques a la altura de Takoradi, hundiendo al SS.West Humhaw (americano 5.527tn) y dañando al SS.Benalder (británico 5.161tn). El U161 volvería a atacar al SS.Benalder pero no conseguiría hundirlo, este buque fue remolcado a puerto.
A finales de Noviembre el U161 y el U126 se dirigieron al Oeste hacia St.Paul Rocks. El día 29 el U161 hundiría al SS.Tjileboet (holandés 5.760tn) a 400 millas al Noreste de St.Paul Rocks. Sobre el día 9 de Diciembre los dos uboote fueron reabastecidos al Norte de St.Paul Rocks por el U461. Tras reabastecerse debían unirse a una Línea de Patrulla situada al Norte de Natal (Brasil). En el trayecto, el día 12, el U161 hundiría al MV.Ripley (británico 4.997tn) al Suroeste de St.Paul Rocks. Al no obtener resultados satisfactorios en la zona de Brasil el U161 inició el día 20 de Diciembre el regreso a la base.
El U161 llegaría a Lorient el 9 de Enero de 1943.

5ª Patrulla
Zarpa de Lorient el 13 de Marzo de 1943 para operar en el Atlántico Norte.
Al U161 y al U174 se les ordenó dirigirse a una zona situada al Oeste de las Azores al encuentro de varios buques mercantes del eje (que intentaba eludir el bloqueo naval) para darles un equipo de radar y para recibir instrucciones. El día 23 el U161 localizó al Mercante alemán Regensberg y el día 26 al Italiano Pietro Orseolo. El U174 no pudo reunirse con el Mercante alemán Karin, más tarde se supo que el mercante había sido hundido, pero pudo encontrar al Irene (inicialmente denominado Silvaplana, un mercante noruego capturado). Tras intercambiar ordenes se dirigieron hacia el Oeste para radiar la posible fecha de llegada de los mercantes al Golfo de Vizcaya y de este modo preparar la escolta.
Tras esto el U161 y el U174 se dirigieron hacia la costa Este Norteamericana. Estuvieron patrullando entre el Este de Nueva York hasta el Sur de Nueva Escocia pero no divisaron nada. El día 12 de Abril el U161 fue atacado por un avión Kingfisher de Quonset a unas 75 millas de Nantucket Shoals. El día 25 el U161 y el U174 divisaron a un convoy al Sur de Cape Sable pero al intentar acercarse fueron alejados por los escoltas, el U174 sería hundido el día 27 de Abril.
El U161 continuó patrullando al Este de la costa estadounidense y el día 19 de Mayo hundiría al Velero Angelus (británico 255tn) a 700 millas al Este de Nueva York. El U161 sería reabastecido, probablemente por otro uboot, para iniciar el regreso a la base. El U161 cruzó el Golfo de Vizcaya junto al dañado U229.
El U161 regresaría a Lorient el 7 de Junio de 1943.

6ª Patrulla
Zarpa de Lorient el 8 de Agosto de 1943 para operar en el Atlántico Central.
El U161 realizó una misión especial antes de dirigirse a su zona de operaciones. Se reunió con el sumergible Japonés I8 más o menos el día 20 de Agosto al Sur de las Azores. Dos oficiales alemanes embarcaron en el sumergible alemán junto a un equipo de radar para permitir al I8 llegar a Francia. El U161 fue localizado por la escolta del convoy UGS14 que se dirigía a la zona.
El U161 continuó hacia la costa de Brasil tras ser reabastecido por el U198 (que regresaba a la base) a primeros de Septiembre en el Atlántico Sur. El día 20 de Septiembre el U161 hundiría al SS. St.Usk (británico 5.472tn) al norte de las Islas de Martín Vaz. El U161 se dirigió al Noroeste y tomó posiciones en la desembocadura del río Säo Francisco (Brasil). El día 26 el U161 hundiría al SS.Itapagé (brasileño 4.998tn) al Sur de Maceió.
La tarde del día 26 de Septiembre el U161 fue atacado por un avión Mariner (USN) del Vp-74 con base en Aratu. El U161 realizó una inmersión de emergencia y logró escapar. El día 27 por la mañana otro avión Mariner del VP-74 (Lt H.B.Patterson) localizó al U161 a 250 millas de Bahía. El avión realizó dos ataques, ametrallando al uboot y lanzándole varias cargas de profundidad. La artillería antiaérea del U161 logró dañar al avión Mariner que regresó a Aratu con parte de la tripulación herida.
Poco después llegó a la zona un avión Ventura (USN) que no logró encontrar al U161. Nunca más se supo del U161.
No hubo supervivientes, 52 muertos.
La posible posición del hundimiento del U161 fue 12º30’S 35º35’W.